Zwei Jahre sind vergangen, seit der sanftmütige Peter Parker (Tobey Maguire) seine große Liebe Mary Jane Watson (Kirsten Dunst) zurücklassen mußte, um sich als Spider-Man seinem Credo »Mit großer Macht kommt auch große Verantwortung« zu stellen. Eine Aufgabe, die für Peter zugleich Fluch und Segen bedeutet, denn zwischen seinen beiden Identitäten als die Person Peter Parker und dem Superhelden Spider-Man ist er fortan gezwungen, ein einsames Doppelleben voller Konflikte zu führen.

Auch Mary Jane hat ihr Leben inzwischen weiter geführt – ohne Peter. Sie hat eine Karriere als Schauspielerin begonnen und einen neuen Mann an ihrer Seite. Sehr zum Mißfallen von Peter, der sich immer noch voller Sehnsucht nach ihr verzehrt und gegen den ständigen Impuls ankämpfen muß, sein geheimes Leben aufzugeben und MJ endlich seine Liebe zu gestehen. Doch damit nicht genug: Auch Peters Verhältnis zu seinem besten Freund Harry Osborn (James Franco) wird überschattet durch dessen abgrundtiefen Hass auf Spider-Man, den er für den Tod seines Vaters verantwortlich macht.

Peters Leben wird noch komplizierter, als er in Dr. Otto Octavius (Alfred Molina) seinen neuen Erzrivalen »Doc Ock« trifft. Um ihn bekämpfen zu können, muß Peter lernen, sein Schicksal zu akzeptieren und auf seine übermenschlichen Kräfte zurückgreifen.

»Doc Ock«, einer der populärsten Superschurken der »Spider-Man«-Comicserie, trat zum ersten Mal in »The Amazing Spider-Man #3« auf, das 1963 veröffentlicht wurde. Er wurde schnell zu einem von Spider-Mans schrecklichsten Gegnern. Nach der Comicvorlage kann sich jedes von Ocks Tentakeln mit einer Geschwindigkeit von bis zu 27 Metern pro Sekunde bewegen und mit der Kraft eines Presslufthammers zuschlagen. Seine extrem kraftvollen Tentakel ermöglichen es ihm, ein Auto von der Straße in die Luft zu heben, Ziegelsteine zu pulverisieren, Betonwände zu durchbrechen und über seinen Opfern zu schweben, indem er sich in die Luft schwingt.

»Doc Ock ist ein Favorit der Fans, und wir waren uns des großen visuellen Potentials dieser Figur sehr wohl bewußt«, bemerkt Sam Raimi. »Ich glaube, wir waren alle ganz vernarrt in Doc Ock.«

»Alfred Molina ist einfach großartig als Otto Octavius/Doc Ock«, sagt Arad. »Er war in der Lage, all die verschiedenen Aspekte der Figur mit seiner Mimik, seiner Körpersprache und besonders seiner einzigartigen Stimme zum Ausdruck zu bringen. Die Stimmungen, die Zweifel, die Menschlichkeit, das Leid und die Hoffnung – all das findet man in seiner Darstellung.«

Nicht nur mußte Molina diese ganze Bandbreite von Emotionen zum Ausdruck bringen, auch mußte er, mit seinen vier mechanischen »Co-Stars« zu arbeiten – »Doc Ocks« hoch entwickelten Tentakeln, mit denen Molina all seine Bewegungsabläufe und Gesten koordinieren mußte. Er probte über Monate hinweg sowohl mit Raimi als auch den Puppenspielern und Designern von Edge FX, die die unglaublich detaillierten zusätzlichen Arme gestaltet hatten und bewegen sollten.

»Wir haben zahllose Gespräche darüber geführt, wie wir verschiedene Illusionen erzeugen konnten – und vor allem die Illusion, daß die Tentakel ein integraler Bestandteil von mir sind«, erinnert sich Alfred Molina. »Wir haben Bewegungsabläufe des Körpers diskutiert und welchen Effekt ein sich bewegender Tentakel auf den Rest meines Körpers haben würde. Als ich zum ersten Mal mit dem Leitenden Puppenspieler Eric Hayden sprach, erzählte er von den Tentakeln, als seien es lebende Wesen. Ich muß zugeben, daß ich anfangs ein bißchen irritiert und skeptisch war, aber dann verstand ich, wovon er sprach. Die Tentakel waren nicht nur leblose Anhängsel. Sie wurden von lebenden Puppenspielern bewegt. Was sie taten, gab den Tentakeln organisches Leben. Ich habe allergrößten Respekt vor ihrer Arbeit, denn sie haben die Tentakel mit Persönlichkeit ausgestattet.«

Wenn er sein komplettes Kostüm trug, wogen Molinas Tentakel zwischen 75 und 100 Pfund, je nachdem welche Anforderungen die Szene an das Kostüm stellte. Jedes der Tentakel war voll beweglich, und bei voll ausgefahrener Länge von rund vier Metern bestanden die oberen Tentakel aus jeweils 76 einzelnen Stücken. Jeder Wirbel war handmodelliert und geschmirgelt, individuell handbemalt, verchromt, dann noch einmal bemalt und von Hand zusammengesetzt. Wenn man die komplette Kollektion der »Doc Ock«-Tentakel, Unterteile, Enden und Gelenke der Länge nach aufeinander reiht, würden sie ein 20-stöckiges Hochhaus überragen.